A única catedral de Lisboa e a igreja mais antiga foi construída no século XII nos alicerces de uma mesquita e foi originalmente desenhada seguindo uma arquitectura românica e terminada com uma capela gótica. O primeiro bispo à frente dela foi um cruzado inglês chamado Gilbert of Hastings, que fazia parte da Segunda Cruzada (que incluiu a reconquista de Lisboa em 1147) liderada por Dom Afonso Henriques. Desde que começaram as obras da sua construção que a disposição desta enorme igreja mudou muito, também devido aos danos causados no terramoto. Apesar da igreja principal ter sobrevivido ao terramoto de 1755 a capela-mor gótica e o panteão real foram destruídos.
A Rainha Dona Leonor fundou em 1448 a Misericórdia da Lisboa numa das capelas do claustro da catedral. A Misericórdia era e permanece até hoje uma instituição de caridade católica que mais tarde se espalhou para outras cidades e teve um papel muito influente em Portugal e nas suas colónias ao longo dos séculos. Recentemente foram feitas escavações no pátio central da Sé e foram encontrados vestígios romanos, árabes e medievais. Todos os anos em Junho a Sé torna-se o centro das atenções durante a Festa de Santo António, quando são consumidos milhões de sardinhas e uma festa exuberante toma conta de todo o bairro (e muitos outros) com grelhadores de carvão a ladear as ruas e em frente aos restaurantes a meros passos de distância do padrão de grelha que é a zona da Baixa.
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