La seule cathédrale et la plus ancienne église de Lisbonne a été construite au XIIe siècle sur les fondations d’une mosquée, et a été dessinée en suivant un motif architectural roman se terminant par une chapelle gothique. Le premier évêque à diriger la cathédrale était un croisé anglais du nom de Gilbert de Hastings, qui faisait partie d’une armée de la Seconde Croisade (qui fit la Reconquête de Lisbonne en 1147), menée par le Roi Alfonso Henriques. Depuis les débuts des travaux de construction, le plan de l'immense église a considérablement changé, en partie en raison des dommages causés par plusieurs séismes. L’église principale a résisté à l’important séisme de 1755, mais la principale chapelle gothique et le panthéon royal ont été détruits.
La reine Leonor fonda la Misericórdia de Lisbonne dans l’une des chapelles du cloître de la cathédrale en 1448. La Misericórdia était, et demeure à ce jour, une institution caritative catholique qui s'est ensuite développée dans d'autres villes et a exercé un rôle influent au Portugal et dans ses colonies au cours des siècles. Récemment, des fouilles ont été menées dans la cour centrale de la cathédrale, et des vestiges des périodes romaines, arabes et médiévales ont été découverts. Chaque année, en juin, la cathédrale devient le centre d'intérêt pendant le festival de Santo-Antonio. A cette occasion, des millions de sardines sont consommées et une fête exubérante envahit tout le quartier (et bien d’autres), avec de petits barbecues à charbon disposés le long des rues et devant les restaurants. A seulement quelques pas, au sud-est du gril de Baixa.
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